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关于血红蛋白电泳—血红蛋白病基础(1)

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      血红蛋白病是最常见的单基因病,是全球严重的健康问题之一,基因携带者约占世界人口的7%。2015年中国地中海贫血防治状况调查报告,据不完全统计,目前我国共有重型和中间型地贫患者30万人,地贫基因携带者高达3000万人,防治形势非常严峻。

     地贫患者治疗有两种选择,一是输血替代治疗,即输血和使用去铁剂,年均治疗费用高达10万元以上;二是移植治疗(造血干细胞移植、脐带血移植),这是目前唯一能够根治地贫的方法,平均治疗费用40万元。有些因家庭经济状况低下,医疗水平不高,患者无法得到有效治疗,饱受疾病折磨,甚至导致出现因病弃婴的事件。


中国地中海贫血防治状况调查报告(2015)中阐述了目前中国的现状。

o 与正常儿童相比,地贫患儿生长发育迟缓

o 疾病对于患者家庭经济状况造成严重负担

o 去铁治疗月均3000元,六成患者去铁治疗费用不能报销

o 地贫知晓率低

o 血荒导致仅七成患者不能按时按需输血,等等

什么是血红蛋白病

      人类血红蛋白(HbA,HbA2和HbF)是由一个蛋白四聚体复合物和四个亚铁血红素组成,它们通过化学键和物理键结合在一起,每个血红蛋白由两对多肽链组成,其中一对为α珠蛋白肽链,另一对为非α类珠蛋白肽链:包括β珠蛋白链、γ珠蛋白链、δ珠蛋白链。


      血红蛋白病由珠蛋白基因上的编码序列、非编码序列或调控子序列突变而造成。当突变造成珠蛋白基因表达量的减少甚至消失,我们将其称为地中海贫血。当基因突变造成珠蛋白基因的结构发生变化,就会诱发血红蛋白变异体。

地中海贫血

      对应于不同的珠蛋白链,有四种基本类型的地中海贫血:α-、β-、γ-和δ-地中海贫血。根据合成障碍可进一步细分为部分性(例如β+-地中海贫血)和完全性(例如β0-地中海贫血)。因此这就产生了临床和遗传学上高度异质性的疾病—地中海贫血综合症,其最重要的基本类型及其亚类如下表所示。


α地中海贫血

o α+-地中海贫血(-α)是一种最为轻微地基因缺失。无论在纯合子还是混合的杂合子状态(-α/-α),这种基因缺失不会导致严重的病理表型。

o α0-地中海贫血(--/)有多种组合,当4个α基因中的3个无法表达(--/-α),患者可能发生轻度或严重的溶血性贫血(HbH病症)。

o 最严重的是全部α基因表达缺失(--/--),并导致围产期死亡(HbBart's胎儿水肿综合症),以下右图为在SEBIA毛细管电泳上看到的HbBart's峰。


β地中海贫血

o 轻型β-地中海贫血,往往无症状或轻微症状。血液学改变可从轻度到中度的低色素-小细胞贫血

o 中间型β-地中海贫血:β-地中海贫血轻型纯合子或复合杂合子,是中度、症状差异极大的低色素-小细胞、溶血性贫血;最初不需要输血,伴有铁沉积和复杂的临床症状。

o 重型β-地中海贫血:β-地中海贫血纯合子或复合杂合子,长期需要输血,伴有溶血,小细胞、低色素、铁沉积和复杂的临床症状。下图为在SEBIA毛细管电泳上看到的重型β-地中海贫血。


血红蛋白变异体

      至今已经报道了1000多种由于珠蛋白结构改变而产生的血红蛋白变异体。大部分遵循常染色体隐性遗传。只有当潜在的分子缺陷伴随血红蛋白功能、溶解度、稳定性缺陷或血红蛋白分子合成减少时,血红蛋白变异体才会致病或导致血液学改变。病理性的血红蛋白变异体可以根据病理生理学标准细分为以下种类。


o HbE:在东南亚及中国南方较常见。HbE/β-地中海贫血的杂合子常常导致严重的或中度的β-地中海贫血表型。

o HbS:在非洲的中部和西部、印度、阿拉伯半岛的人群中很普遍

o HbC:在非洲裔(特别是西非)的人群中常被发现

o HbD:在印度北部流行率很高

另外,链状细胞贫血症(SCD)可能来自不同的基因型组合,例如:HbS纯合子突变体(HbS/S),杂合子HbS/C,HbS/β-地中海贫血等。